Le pourcentage annoncé d’efficacité des vakx1 remis en cause

Peter Doshi: Les vakx1 «efficaces à 95%» de Pfizer et Moderna – nous avons besoin de plus de détails et des données brutes

Traduction d’un article paru le 13/1/21 sur https://weehingthong.org/

4 janvier 2021

Il y a cinq semaines, lorsque j’ai  soulevé des questions  sur les résultats des essais de vakx1 covid-19 de Pfizer et Moderna, tout ce qui était dans le domaine public était les  protocoles d’étude  et  quelques  communiqués de  presse . Aujourd’hui, deux  publications de revues   et environ 400 pages de données de synthèse sont disponibles sous la forme de  multiples rapports présentés par  et  à la FDA  avant l’autorisation d’urgence par l’agence du vakx1 ARNm de chaque entreprise. Si certains détails supplémentaires sont rassurants, d’autres ne le sont pas. Ici, je souligne les nouvelles préoccupations concernant la fiabilité et la signification des résultats d’efficacité rapportés.     

« Covid-19 suspecté »

Toute l’attention s’est concentrée sur les résultats d’efficacité spectaculaires: Pfizer a signalé 170 cas de covid-19 confirmés par PCR, répartis de 8 à 162 entre les groupes vakx1 et placebo.
Mais ces chiffres étaient éclipsés par une catégorie de maladie appelée «covid-19 suspectée» – ceux avec un covid-19 symptomatique qui n’ont pas été confirmés par PCR. Selon  le rapport de la FDA sur le vakx1 de Pfizer , il y a eu «3410 cas au total de covid-19 soupçonnés, mais non confirmés, dans la population globale de l’étude, 1594 sont survenus dans le groupe vakxiné contre 1816 dans le groupe placebo.

Avec 20 fois plus de cas suspects que de cas confirmés, cette catégorie de maladie ne peut être ignorée simplement parce qu’il n’y avait pas de résultat positif au test PCR. En effet, cela rend d’autant plus urgent à comprendre. Une estimation approximative de l’efficacité du vakx1 contre le développement des symptômes de la covid-19, avec ou sans résultat positif au test PCR, serait une réduction du risque relatif de 19% (voir note de bas de page) – bien en dessous du seuil d’efficacité de 50% pour l’autorisation fixé  par les  régulateurs . Même après élimination des cas survenus dans les 7 jours suivant la vakxination (409 sous le vakx1 Pfizer vs 287 sous placebo), qui devraient inclure la majorité des symptômes dus à la réactogénicité du vakx1 à court terme, l’efficacité du vakx1 reste faible: 29% (voir note de bas de page).

Si plusieurs ou la plupart de ces cas suspects concernaient des personnes dont le résultat du test PCR était faussement négatif, cela réduirait considérablement l’efficacité du vakx1. Mais étant donné que les maladies de type grippal  ont  toujours  eu une  myriade de  causes – rhinovirus, virus grippaux, autres coronavirus, adénovirus, virus respiratoire syncytial, etc. – certains ou plusieurs des cas suspects de covid-19 peuvent être dus à un agent causal différent.

Mais pourquoi l’étiologie devrait-elle avoir de l’importance? Si ceux qui ont subi une «covid-19 suspectée» avaient essentiellement la même évolution clinique que la covid-19 confirmée, alors «la covid-19 suspectée et confirmée» pourrait être un critère d’évaluation plus significatif sur le plan clinique que la simple covid-19 confirmée.

Cependant, si la covid-19 confirmée est en moyenne plus sévère que la covid-19 suspectée, il faut quand même garder à l’esprit qu’en fin de compte, ce n’est pas la gravité clinique moyenne qui compte, c’est l’incidence de la maladie grave qui affecte les admissions à l’hôpital. Avec 20 fois plus de covid-19 suspectée que de covid-19 confirmée, et des essais  non conçus pour évaluer  si les vakx1 peuvent interrompre la transmission virale, une analyse de la maladie grave indépendamment de l’agent étiologique – à savoir, les taux d’hospitalisation, les cas de soins intensifs et les décès parmi les participants aux essais – semble justifié, et c’est le seul moyen d’évaluer la capacité réelle des vakx1 à surmonter la pandémie.

Il existe un besoin évident de données pour répondre à ces questions, mais le rapport de 92 pages de Pfizer ne mentionnait pas les 3410 cas de «covid-19 suspectés». Ni sa  publication  dans le  New England Journal of Medicine . Aucun des rapports sur le vakx1 de Moderna non plus. La seule source qui semble l’avoir signalé est l’examen du vakx1 de Pfizer par la FDA.

Les 371 personnes exclues de l’analyse de l’efficacité du vakx1 Pfizer

Une autre raison pour laquelle nous avons besoin de plus de données est d’analyser un détail inexpliqué trouvé dans un tableau de  l’examen par la FDA du  vakx1 de Pfizer: 371 personnes exclues de l’analyse d’efficacité pour «des écarts de protocole importants sur ou avant 7 jours après la dose 2.» Ce qui est préoccupant, c’est le déséquilibre entre les groupes randomisés dans le nombre de ces individus exclus: 311 du groupe vakx1 contre 60 sous placebo. (En revanche, dans  l’essai de Moderna , il n’y avait que 36 participants exclus de l’analyse d’efficacité pour «écart majeur du protocole» – 12 groupes vakxinaux contre 24 groupes placebo.)

Quels étaient ces écarts de protocole dans l’étude de Pfizer et pourquoi y avait-il cinq fois plus de participants exclus dans le groupe vakxiné? Le  rapport de la FDA  ne le dit pas, et ces exclusions sont difficiles à même repérer dans  le rapport  et la  publication de la revue Pfizer .

Les médicaments contre la douleur, la levée de l’aveuglement et les comités d’évaluation des événements primaires

Le mois dernier,  j’ai exprimé mon inquiétude quant au rôle de confusion potentiel des médicaments contre la douleur et la fièvre pour traiter les symptômes. J’ai émis l’hypothèse que ces médicaments pourraient masquer les symptômes, conduisant à une sous-détection des cas de covid-19, peut-être en plus grand nombre chez les personnes qui ont reçu le vakx1 dans un effort pour prévenir ou traiter les événements indésirables. Cependant, il semble que leur potentiel de résultats de confonds a été assez limité: bien que les résultats indiquent que ces médicaments ont été prises autour  de 3 – 4  fois plus souvent dans le vakx1 contre ayant reçu le placebo (au moins pour le vakx1-Moderna de Pfizer n’a pas rapport aussi clairement), leur l’utilisation était vraisemblablement concentrée au cours de la première semaine après l’utilisation du vakx1, prise pour soulager les événements indésirables locaux et systémiques post-injection. Mais l’ incidence cumulée  Les courbes  suggèrent un taux assez constant de cas confirmés de covid-19 au fil du temps, les dates d’apparition des symptômes s’étendant bien au-delà d’une semaine après l’administration.

Cela dit, le taux plus élevé d’utilisation de médicaments dans le groupe des vakx1 fournit une raison supplémentaire de s’inquiéter de la levée de l’insu. Compte tenu de la réactogénicité des vakx1, il est difficile d’imaginer que les participants et les chercheurs ne puissent pas deviner avec certitude dans quel groupe ils se trouvaient. Le principal critère d’évaluation des essais est relativement subjectif, ce qui fait de la levée de l’anonymat une préoccupation importante. Pourtant, ni la FDA ni les sociétés ne semblent avoir formellement sondé la fiabilité de la procédure d’aveuglement et ses effets sur les résultats déclarés.

Nous n’en savons pas non plus suffisamment sur les processus des comités d’arbitrage des événements primaires qui comptaient les cas de covid-19. Ont-ils été ignorés des données sur les anticorps et des informations sur les symptômes des patients au cours de la première semaine suivant la vakxination? Quels critères ont-ils utilisés, et pourquoi, avec un événement primaire consistant en un résultat rapporté par le patient (symptômes de covid-19) et un résultat de test PCR, un tel comité était-il même nécessaire? Il est également important de comprendre qui faisait partie de ces comités. Bien que Moderna ait  nommé  son comité de sélection de quatre membres – tous médecins affiliés à l’université – le protocole de Pfizer indique que  trois employés de Pfizer ont  fait le travail. Oui, les membres du personnel de Pfizer.

Efficacité du vakx1 chez les personnes qui avaient déjà un covid?

Les personnes ayant des  antécédents connus d’infection par le SRAS-CoV-2  ou  un diagnostic antérieur de Covid-19  ont été exclues des essais de Moderna et Pfizer. Mais encore 1125 ( 3,0% ) et 675 ( 2,2% ) des participants aux essais de Pfizer et Moderna, respectivement, ont été jugés positifs pour le SRAS-CoV-2 au départ.

La sécurité et l’efficacité des vakx1 chez ces receveurs n’ont pas reçu beaucoup d’attention, mais comme des parties de plus en plus importantes de la population de nombreux pays peuvent être «post-Covid», ces données semblent importantes – et d’autant plus que les  CDC américains recommandent d’  offrir le vakx1 d’antécédents d’infection par le SRAS-CoV-2 symptomatique ou asymptomatique. » Cela fait suite aux conclusions de l’agence  , concernant le vakx1 de Pfizer, selon lequel il avait une efficacité ≥ 92% et «aucun problème de sécurité spécifique» chez les personnes ayant déjà été infectées par le SRAS-CoV-2.

D’après mes calculs, Pfizer a apparemment signalé 8 cas de Covid-19 symptomatiques confirmés chez des personnes séropositives au SRAS-CoV-2 au départ (1 dans le groupe vakx1, 7 dans le groupe placebo, en utilisant les différences  entre les tableaux 9 et 10 ) et Moderna, 1 cas (groupe placebo;  tableau 12 ).

Mais avec seulement environ  quatre  à  31  réinfections documentées dans le monde, comment, dans des essais sur des dizaines de milliers, avec un suivi médian de deux mois, pourrait-il y avoir neuf cas confirmés de covid-19 parmi ceux atteints d’une infection par le SRAS-CoV-2 au départ? Est-ce représentatif d’une efficacité vakxinale significative, comme le CDC semble l’avoir approuvé? Ou pourrait-il s’agir d’autre chose, comme la prévention des symptômes de la covid-19, éventuellement par le vakx1 ou par l’utilisation de médicaments qui suppriment les symptômes, et rien à voir avec la réinfection?

Nous avons besoin des données brutes

Pour répondre aux nombreuses questions ouvertes sur ces essais, il  faut accéder aux données d’essai brutes . Mais aucune entreprise ne semble avoir partagé de données avec des tiers à ce stade.

Pfizer déclare  mettre les données à disposition « sur demande et sous réserve de révision ». Cela évite de rendre les données accessibles au public, mais laisse au moins la porte ouverte. L’ouverture n’est pas claire, car le protocole de l’  étude  indique que Pfizer ne commencera à rendre les données disponibles que 24 mois après la fin de l’étude.

La déclaration de partage de données de Moderna   indique que les données «peuvent être disponibles sur demande une fois l’essai terminé». Cela se traduit entre le milieu et la fin de 2022, car un suivi est prévu sur 2 ans.

Les choses peuvent ne pas être différentes pour le  vakx1 Oxford / AstraZeneca, qui a promis des données au niveau des patients  «lorsque l’essai est terminé». Et l’  entrée ClinicalTrials.gov  pour le vakx1 russe Spoutnik V indique qu’il n’est pas prévu de partager les données individuelles des participants.

L’  Agence européenne des médicaments  et  Santé Canada peuvent toutefois partager les données de tout vakx1 autorisé beaucoup plus tôt. L’EMA s’est déjà engagée à publier les données soumises par Pfizer sur son site Web  «en temps voulu», tout  comme  Santé Canada .

Peter Doshi , rédacteur en chef adjoint, The BMJ

Intérêts concurrents:  J’ai poursuivi la diffusion publique des protocoles d’essais de vakx1 et j’ai cosigné des lettres ouvertes appelant à l’indépendance et à la transparence dans la prise de décision relative au vakx1 covid-19.

note de bas de page

Les calculs de cet article sont les suivants: 19% = 1 – (8 + 1594) / (162 + 1816); 29% = 1 – (8 + 1594 – 409) / (162 + 1816 – 287). J’ai ignoré les dénominateurs car ils sont similaires entre les groupes.

Peter Doshi: Les vakx1 «efficaces à 95%» de Pfizer et Moderna – nous avons besoin de plus de détails et des données brutes

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